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活久见!凋亡竟能促进细胞增殖!!

点击次数:2136 次    更新时间:2017-10-26

活久见!凋亡竟能促进细胞增殖!!


“To be or not tobe, that’s a question. ”莎士比亚的名句,道出了生与死的对立。在生物学中,增殖和凋亡被认为是对立的细胞现象,然而,随着研究的深入,研究者发现了一种称为“凋亡促进增殖(apoptosis-induce proliferation,AiP)”的现象。这样看似矛盾的现象,却可以用一张简单的图来解释。(下图)


一个细胞通过增殖产生一群细胞,当这群细胞中的某一部分发生凋亡后,细胞会发生补偿性增殖,弥补损失的细胞,使细胞的数量保持稳定。类似的过程,大家可以想象皮肤晒伤后的修复。


那么,补偿性增殖是由什么控制的呢?试想一下,如果皮肤没有被晒伤,表皮细胞没有发生凋亡,新的表皮细胞还会长出来吗?答案是不会。可见,凋亡与增殖是有联系的,并且很可能是凋亡的细胞释放了某种信号,促进了周围细胞的增殖。


如果凋亡的细胞在释放促进增殖的信号后,并没有安静的死去呢?那么收到增殖信号的细胞已经开始增殖了,就导致了组织的过度生长,甚至可能产生肿瘤。对肿瘤组织来说,患者在接触放疗和化疗初期,往往表现出肿瘤加速生长的现象。而肿瘤对放疗和化疗的反应,与患者的预后极为相关。


那么,如何克服肿瘤在治疗初期的增殖现象呢?这样的凋亡促进增殖现象的机制又是什么呢?下面,我们就通过对nature medicine发表的“Caspase 3–mediated stimulation of tumor cell repopulation duringcancer radiotherapy ”的文章解读,为大家解决疑惑。


为了证明凋亡的细胞可以促进增殖,研究者将大约500个荧光标记的细胞置于2.5x10^5个无荧光标记且经放疗射线处理过的癌细胞群中,发现荧光标记的细胞在经放疗处理的细胞群中,增殖明显,并且随着无荧光细胞群经受的射线强度越大,荧光标记的细胞增殖越显著(下图)。这说明凋亡可以促发肿瘤细胞的增殖。


是什么机制导致凋亡的细胞可以促进活细胞的增殖呢?在凋亡细胞中,有很多通路被激活,也有很多通路被抑制。


研究者认为直接执行细胞凋亡的蛋白最有可能调节了活细胞的增殖,并将目光聚焦到caspase家族。Caspase全称为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶,已经鉴定了11种不同的caspase,caspase 2、8、9和caspase 10参与细胞凋亡的起始;参与细胞凋亡执行的则是caspase 3、 6、7。


研究者得到了缺失caspase3的癌细胞,并重复了上一个实验,将荧光标记的肿瘤细胞置入其中,发现缺失caspase后,经射线照射的细胞群无法促进荧光细胞的增殖。(下图)说明caspase3直接参与了凋亡促增殖现象。


接下来,研究者想进一步研究caspase3在执行细胞凋亡的时候促进增殖的原因。在寻找caspase3下游蛋白时,研究者注意到了iPLA2。
iPLA2可以被caspase3激活,产生花生四烯酸,后者下游的类花生酸衍生物可以促进肿瘤的生长以及干细胞的增殖。


为了验证这个猜想,研究者发现在敲低PLA2G6(产生iPLA2的基因)后,经射线处理后细胞的增殖显著降低。(下图)说明caspase3可通过激活iPLA2在执行细胞凋亡的同时促进活细胞的增殖。



最后,在对临床病人的研究中,研究者发现caspase的激活与预后差相关,说明在化疗和放疗的初期,如果能同时抑制caspase3,可能会有更好的疗效。(下图)


总的来说,有关凋亡促进细胞增殖(apoptosis-induceproliferation)的现象,在肿瘤的临床治疗中其实一直存在,但是具体的分子机制却不清楚,nature medicine的这篇文章阐述了caspase3在该过程中的作用。那么,是否还有其他通路参与了该现象,以及如何有效地抑制该通路,使放疗和化疗取得更好的效果等,都是有待解决的问题。

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